Psychedelics in treatment-resistant depression: a comprehensive review of mechanisms, clinical evidence, and recommendations.

Authors: Estela-Fernandez CA, Mohamed Yousif Elsheikh R, Beatrice DB, A Alhendal A, Irene Ewe C, Montesinos SY, Wensel J, Mishra AP, Yousif AA, Ali HT
Journal: Neuropsychiatrie : Klinik, Diagnostik, Therapie und Rehabilitation : Organ der Gesellschaft Osterreichischer Nervenarzte und Psychiater
Published: 2026-06-30
DOI: 10.1007/s40211-026-00584-4
PMID: 42377806
Content type: Review
Authority: Academic

Abstract

Major depressive disorder (MDD) is a heterogeneous, debilitating disorder. A distinct subgroup within the MDD spectrum is identified to have treatment-resistant depression (TRD). There is an impetus to find alternative treatments for TRD to reduce disease burden and improve quality of life. Psychedelics have been used in the treatment of various psychiatric disorders since the 1950s, with potential benefits in TRD. Aiming to summarize the evidence of using psychedelics for TRD by exploring mechanisms and potential benefits, we conducted a literature search on different psychedelics with their mechanisms from clinical and preclinical evidence. Psychedelics have been examined in many preclinical studies for efficacy and mechanisms with fewer clinical studies on patients with TRD. Besides serotonergic agonism, glutamate surge and monoamine release, psychedelics promote neuroplasticity, corticolimbic function, and epigenetic changes. Psilocybin, ketamine, and esketamine are the most researched agents of psychedelics in the context of TRD. Psilocybin-assisted therapy has been shown to induce short-term improvement in symptoms that can persist for weeks and months, with some meta-analyses consolidating such findings. Ketamine, as an atypical psychedelic, in many clinical trials of intravenous, subcutaneous, and oral forms, had rapid and robust effects in reducing depressive symptoms and relapses without decreasing cognitive function. Similarly, esketamine induced early and clinically meaningful improvements in function and productivity. Ayahuasca also showed fast and sustained effects with higher remission rates and good safety. Psychedelics have significant potential in TRD with superior mechanisms over traditional antidepressants. Despite the encouraging findings of the existing studies, large, well-designed studies are needed to extend their use as part of standard recommendations. ZWECK: Die Major-Depression (MDD) ist eine heterogene, stark beeinträchtigende Erkrankung. Eine bestimmte Untergruppe innerhalb des MDD-Spektrums wird als therapieresistente Depression (TRD) bezeichnet. Es besteht ein dringender Bedarf an alternativen Behandlungsmethoden für die TRD, um die Krankheitslast zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern. Psychedelika werden seit den 1950er Jahren zur Behandlung verschiedener psychiatrischer Störungen eingesetzt und bieten potenzielle Vorteile bei der TRD. Mit dem Ziel, die Evidenz zur Anwendung von Psychedelika bei TRD durch die Untersuchung von Wirkmechanismen und potenziellen Vorteilen zusammenzufassen, führten wir eine Literaturrecherche zu verschiedenen Psychedelika und deren Wirkungsweise anhand klinischer und präklinischer Erkenntnisse durch. Psychedelika wurden in vielen präklinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und Mechanismen untersucht, während es nur wenige klinische Studien an Patienten mit TRD gibt. Neben serotonergem Agonismus, Glutamat-Anstieg und Monoamin-Freisetzung fördern Psychedelika die Neuroplastizität, die kortikolimbische Funktion und epigenetische Veränderungen. Psilocybin, Ketamin und Esketamin sind die am besten erforschten Psychedelika im Zusammenhang mit TRD. Es hat sich gezeigt, dass die Psilocybin-unterstützte Therapie eine kurzfristige Verbesserung der Symptome bewirkt, die über Wochen und Monate anhalten kann, wobei einige Metaanalysen diese Ergebnisse bestätigen. Ketamin zeigte als atypisches Psychedelikum in vielen klinischen Studien mit intravenösen, subkutanen und oralen Darreichungsformen schnelle und robuste Wirkungen bei der Verringerung depressiver Symptome und Rückfälle, ohne die kognitiven Funktionen zu beeinträchtigen. In ähnlicher Weise führte Esketamin zu frühen und klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Funktionsfähigkeit und Produktivität. Auch Ayahuasca zeigte schnelle und anhaltende Wirkungen mit höheren Remissionsraten und guter Verträglichkeit. Psychedelika verfügen bei therapieresistenter Depression über ein erhebliches Potenzial und weisen im Vergleich zu herkömmlichen Antidepressiva überlegene Wirkmechanismen auf. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der bisherigen Studien sind groß angelegte, gut konzipierte Studien erforderlich, um ihren Einsatz als Teil der Standardempfehlungen auszuweiten.

Citation

Estela-Fernandez CA, Mohamed Yousif Elsheikh R, Beatrice DB, A Alhendal A, Irene Ewe C, Montesinos SY, Wensel J, Mishra AP, Yousif AA, Ali HT (2026) Psychedelics in treatment-resistant depression: a comprehensive review of mechanisms, clinical evidence, and recommendations.. Neuropsychiatrie : Klinik, Diagnostik, Therapie und Rehabilitation : Organ der Gesellschaft Osterreichischer Nervenarzte und Psychiater. doi:10.1007/s40211-026-00584-4

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DOI: 10.1007/s40211-026-00584-4

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